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Cell Reports丨孤儿受体BRS3的配体识别和激活机制

发布时间:2024-07-25

蛙皮素受体家族在多种生理过程中发挥重要作用,作为该家族成员,孤儿受体BRS3Bombesin receptor subtype-3)在调节能量平衡、葡萄糖代谢和血压中扮演着重要角色然而,BRS3缺乏内源性配体,其结构信息也一直未被阐明,这阻碍了对其信号传导和功能的深入理解。

717日,中科中山药物创新研究院尹万超课题组和中国科学院上海药物研究所徐华强课题组在Cell Reports期刊上发表了题为"Structural insights into ligand recognitionselectivity and activation of bombesin receptor subtype-3"的最新研究成果,该研究报道了BRS3的配体结合特征和激活机制。

研究团队运用单颗粒冷冻电镜技术,分别成功解析了BRS3被外源多肽BA1和小分子激动剂MK-5046激活,并偶联下游Gq蛋白的复合物结构,分辨率分别为2.90埃和2.93


BA1-BRS3-Gq复合物结构和MK-5046-BRS3-Gq复合物结构



结构分析发现,BA1与BRS3的结合涉及多个关键氨基酸残基(图2A)。MK-5046则采用"V"形构象,紧密贴合BRS3口袋底部(图2B)。通过点突变实验,证实了这些氨基酸对于配体识别的重要作用。



图2. BRS3分别和配体BA1(A图)和MK-5046(B图)的部分相互作用



分子动力学模拟显示,BA1BRS3的结合自由能明显低于MK-5046,这与实验测得的结合亲和力结果一致。然而,MK-5046引起的BRS3构象变化更大,可能有利于G蛋白的结合,解释了其较高的激活效力(图3)。


图3. 分子动力学模拟的结果



此外,研究还比较了BRS3与其他两种蛙皮素受体家族成员:神经调节肽B受体(NMBR)和胃泌素释放肽受体(GRPR)。BRS3中的五个关键氨基酸残基(T1062.63H1072.64R1273.32S205ECL2H2946.58)与NMBRGRPR不同,这些差异可能解释了BRS3对天然蛙皮素类似物如NMBGRP的低亲和力。特别是,BRS3T1062.63的存在导致W113ECL1侧链向内移动,进而引起ECL1EGW(111-113)ECL1向内移动,这可能会与GRPH3GRP发生空间位阻。此外,BRS3R1273.32H2946.58的组合也可能影响配体的选择性结合(图4)。这些结果揭示了这三种受体在配体选择性方面的显著差异。


图4. 通过比较BA1-BRS3、NMB-NMBR和GRP(14-27)-GRPR的结构分析配体的选择性



这些结构见解不仅阐明了BRS3与不同配体结合的细节以及BRS3对特定配体的选择性机制,也为设计高选择性BRS3靶向药物提供了重要的理论基础,这对于治疗肥胖症、糖尿病和高血压等代谢疾病具有重要意义。

上海药物所、上海科技大学和临港实验室联培博士生李昌耀和上海药物所副研究员徐有伟博士为该论文的共同第一作者,中山药创院尹万超研究员和上海药物所徐华强研究员为共同通讯作者。本研究中的冷冻电镜数据由上海药物所高峰电镜中心收集。该工作获得了包括国家重点研发计划、国家自然科学基金委、上海市科技重大专项等经费的资助。

文章链接:https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(24)00840-4