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STTT丨中山药创院合作揭示BCAT1促进EGFR-TKI耐药新机制

发布时间:2024-08-26

肺癌是全球致死率最高的恶性肿瘤,其中非小细胞肺癌(NSCLC)是最常见的亚型。表皮生长因子受体抑制剂(EGFR-TKI)在治疗携带EGFR突变的NSCLC患者中显示了良好的临床效果。然而,尽管EGFR-TKI疗效显著,获得性耐药却成为这一类药物的主要挑战。

8月15日,中科中山药物创新研究院谢华课题组联合赵桂龙课题组联合中国科学院上海药物研究所丁健课题组、周虎课题组,在《Signal Transduction and Targeted Therapy》期刊在线发表了题Branched-chain amino acid transaminase 1 confers EGFR-TKI resistance through epigenetic glycolytic activation”的研究论文。文章揭示了支链氨基酸转氨酶1(BCAT1)通过促进α-KG依赖的组蛋白H3K27me3去甲基化,激活糖酵解基因表达,从而介导非小细胞肺癌对EGFR-TKI耐药的新机制。

奥希替尼(Osimertinib)作为一种能够选择性抑制EGFR敏感突变及EGFR T790M耐药突变的第三代EGFR-TKI,已广泛应用于NSCLC的一线和二线治疗中。此外,中国科学院上海药物研究所丁健院士团队、中国科学院广州生物医药与健康研究院丁克团队以及江苏奥赛康药业有限公司联合开发的另一种第三代EGFR-TKI——ASK120067(利厄替尼),目前已经完成III期临床试验,递交新药上市申请。然而,大多数患者在接受EGFR-TKI治疗一段时间后仍会出现耐药现象,目前仍有超过30%的耐药机制未被明确,亟待深入研究。

近年来,肿瘤代谢酶在肿瘤发展和耐药中的关键作用逐渐被揭示,成为抗肿瘤药物研究的前沿热点。BCAT1是支链氨基酸(BCAAs)代谢通路中的关键酶之一,催化BCAAs与α-酮戊二酸(α-KG)的反应生成谷氨酸(Glutamate)及相应的支链酮酸(BCKAs)的可逆反应。 通过催化BCAAs的分解与合成,BCAT1影响肿瘤代谢、信号通路和表观遗传等多个方面,促进癌症的发生与进展。尽管已有研究表明BCAA代谢在NSCLC中具有潜在的致癌作用,但肿瘤细胞如何调控BCAA代谢以推动NSCLC恶性进展仍不完全清楚,且尚未有针对BCAA代谢的药物应用于NSCLC治疗的报道。同时,α-KG作为重要的细胞内代谢物,其异常升高已被报道可促进多西他赛或吉非替尼耐药肺癌的上皮-间充质转化(EMT),但其与肺癌获得性耐药之间的具体调控机制仍不明确。

在该项研究中,研究团队首先通过蛋白质组学手段,对构建的针对EGFR-TKI Osimertinib和团队自主研发的抑制剂ASK120067长期获得性耐药的细胞进行了检测,发现BCAT1的蛋白水平在这两种耐药细胞中均显著增加敲低或抑制BCAT1可以延缓耐药细胞的生长,并恢复其对EGFR-TKI的敏感性。机制研究进一步揭示BCAT1的高表达导致耐药细胞发生BCAAs代谢重编程,增强了BCAAs的合成反应并促进了α-KG的蓄积。随后,α-KG进一步促进了KDM6A/B催化的H3K27me3去甲基化,导致糖酵解基因的转录去抑制化,增强细胞糖酵解代谢,从而促进肿瘤存活和耐药。临床样本检测和数据库分析均证实了BCAT1的高表达与肺癌患者的肿瘤进展及复发显著相关,且BCAT1及其调控的糖酵解酶与患者的不良预后密切相关。此外,该研究开发并表征了一种新型的BCAT1靶向抑制剂WQQ-345,并证明其对EGFR-TKI耐药的NSCLC肿瘤具有良好的体内、外抗肿瘤活性。

图1. BCAT1促进EGFR-TKI耐药的作用机制

该研究成果揭示了BCAT1通过表观遗传激活糖酵解基因表达,促进非小细胞肺癌对第三代EGFR-TKI耐药的新机制,为深入探讨BCAT1与肺癌复发之间的关系提供了实验依据,同时也为靶向BCAT1的抗肿瘤药物设计提供了新的思路。

中山药创院谢华研究员、赵桂龙研究员,上海药物所丁健院士、周虎研究员和为本文的共同通讯作者。上海药物所张弢副研究员、潘梓路博士研究生、高婧高级工程师及中山药创院吴青青博士为论文的共同第一作者。本研究得到了国家自然科学基金委、广东省高水平创新研究院、原创新药研究全国重点实验室等经费的资助。

文章链接:https://www.nature.com/articles/s41392-024-01928-8