肺泡生成（alveologenesis）是肺部气体交换表面积快速扩张的关键发育阶段。人类的肺泡生成始于胎龄第17周左右，持续至出生后，并在儿童期继续形成和成熟为新的肺泡，直至青春期。在小鼠中，这一过程始于出生后第3天（P3），并延续至第39天（P39），可分为两个阶段：经典阶段（P3–P14），通过次级间隔（Secondary Septa）将囊泡划分以显著扩大肺泡表面积；以及持续阶段（P15–P39），肺与胸腔协调增长进一步增强气体交换能力。在经典肺泡生成过程中，肺泡中的肌成纤维细胞在次级间隔形成中起关键作用，这些细胞通常在该阶段之后逐渐消退。肌成纤维细胞形成和清除的失调将损害肺泡生成。肺泡生成受损会导致支气管肺发育不良（Bronchopulmonary Dysplasia, BPD），这是早产儿中最常见和最严重的慢性肺病，其特征是肺泡结构简化及肌成纤维细胞异常积聚，进而显著降低肺功能。BPD患儿往往需要长期住院支持，这不仅对家庭造成沉重负担，也增加了社会医疗压力。值得注意的是，BPD幸存者成年后罹患慢性阻塞性肺疾病（慢阻肺，Chronic Obstructive Pulmonary Disease, COPD）/肺气肿（Emphysema，为慢阻肺亚型，表现为肺泡缺失）的风险显著升高。COPD是世界以及我国的第三大致死性疾病，我国每年死亡约100万患者，该疾病以肺泡破坏和呼吸衰竭为特征。然而，目前仍缺乏清晰的分子机制解释早期肺泡发育异常如何导致成年后慢阻肺病变，且BPD与COPD均缺乏有效靶向治疗手段。

5月7日，中科中山药物创新研究院王超群团队在Science Advances期刊发表研究成果，揭示了BPD和COPD共同易感因子Hedgehog-Interacting Protein（HHIP）如何通过调控肺泡生成来影响长期肺健康。他们的研究表明，在小鼠疾病模型中给予重组HHIP蛋白不仅可显著缓解新生儿BPD的典型病理特征，还可预防成年后COPD/肺气肿样改变的发生，明确了HHIP作为关键肺泡发育调控因子及呼吸慢病潜在治疗靶点的双重作用。

为深入研究HHIP在肺泡生成及疾病过程中的作用，研究团队采用谱系示踪小鼠模型、单细胞RNA测序及多种Hhip基因敲除模型。结果显示，肺泡肌成纤维细胞在肺发育完成后并非此前认为的直接死亡，而是经历了从α-平滑肌肌动蛋白（SMA）阳性表型向SMA阴性表型的转变。因此，王超群团队将这一独特状态转化过程命名为“Myofibroblast Transition”。时空组化分析发现，随着肺泡生成进展，HHIP在肺间充质细胞中表达逐渐增多，且同时伴随Hedgehog通路活性的明显抑制。在Hhip条件性敲除小鼠中，Hedgehog-IGF1信号异常激活阻断了肌成纤维细胞的转变，导致SMA阳性细胞持续存在、肺泡上皮干细胞启动衰老程序，最终形成肺泡结构简化，呈现BPD核心病理特征。在新生期给予重组HHIP蛋白可恢复Hedgehog通路的正常抑制，促进肌成纤维细胞正常转变，进而恢复肺泡正常发育；更重要的是，该治疗效应可延续至成年，显著抑制 COPD/肺气肿样变化。

该研究建立了一个分子机制桥梁，连接了早期肺泡发育障碍（BPD）与成年期慢性肺病（COPD/肺气肿）的发生，强调了发育信号通路扰动对远期慢病易感性的深远影响。其次，该研究将HHIP定位为肺泡生成过程中间充质-上皮细胞互作的核心调控因子，突出了Hedgehog-IGF1信号在肺成熟过程中的时空性精准调控作用对维持终生呼吸健康的关键性。最后，该研究证明重组HHIP蛋白不仅可缓解新生期BPD表型，还能提供对COPD/肺气肿的持久保护作用，为慢性肺病的早期干预和预防开辟了全新的潜在治疗路径。

重组HHIP-Fc蛋白给药可显著改善新生小鼠支气管肺发育不良（BPD）（上图）和成年鼠慢阻肺/肺气肿（COPD/Emphysema）（下图）表型，并恢复动物模型中的肺泡密度

该研究得到UCSF Tien Peng 教授、Hal Chapman 以及中国科学院分子细胞科学卓越创新中心周斌研究员等的大力支持。同时，得到国家自然基金、广州国家实验室以及中山市科技局等项目资助。

原文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adu2958